01 mRNA技术平台基石 & 瓶颈

1.1 mRNA平台之序列设计

Enhancer & Stabilizer；修饰方法对疫苗&治疗影响极大

1.2 mRNA平台之递送系统：核心是特异性、稳定递送

mRNA疫苗需要进入细胞质发挥作用，如何将其特异性地递送至细胞是 mRNA发挥作用的关键技术。

mRNA平台之递送系统选择：从鱼精蛋白到LNPs、LPPs

科学家对于脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles, LNPs）的研究已有几十年，更清楚其属性和特点，这也是在本次新冠 疫苗选择LNPs作为载体的原因之一。

mRNA平台之递送系统修饰：增强递送效率

尽管LNP递送系统具有优势，但未经修饰的LNP药物递送系统具有明显的局限性，例如缺乏靶向选择性、血液循环时间短和体内不 稳定性。改进的LNP配方旨在克服以上这些缺点。

克服免疫原性

BioNTech CEO Uur ahin：mRNA 编码的蛋白质、细胞因子和抗体的免疫原性是研发过程中最大的挑战。

克服免疫原性依赖不同创新技术的成熟——递送系统（脂质纳米颗粒本身及新的递送技术）、编码的蛋白质等等；

当前技术仅支持少次注射，反复注射数月/数年仍在进行研究，发展空间甚至大于传染病疫苗及癌症疫苗。

mRNA平台之递送系统生产：确定最优成分及组装工艺

LNP四大组成成分相对固定：胆固醇，磷脂，聚乙二醇接枝脂，阳离子脂质；

LNP递送技术具有路径依赖；这既可能是从成分/组成比例突破专利的切入点，也可能是限制未来mRNA递送新技术成熟的阻碍点。

1.3 mRNA平台之规模生产：具有延展性，供应链很重要

生产平台具有较强的延展性，mRNA疫苗生产供应链更重要。mRNA疫苗或治疗品种的放大生产具有较强的可复 制性，核心是成功的序列修饰和递送系统组装。但放大生产产业链更重要，仅以原料为例，就涉及酶、核苷酸、脂质体等上 百种，其中具有合成壁垒的酶、脂质体等可能由少数供应商供应。

1.4 总结：平台型技术需要平台型布局

失之毫厘，谬以千里：序列修饰、递送平台技术的细微差异，对管线临床、上市的节奏影响巨大。纵观Moderna的专利演进路线，涉及了载体、RNA合成方法、递送材料、抗原免疫性以及质控评价方法等多个 技术分支，各分支间又密切关联，相辅相成。

管线是结果，平台技术贯穿是核心

mRNA疫苗及治疗领域可能没有“先发优势”，但通过Licensed-in 等方式迭代（如LNP组装系统、基因编辑系统等）也可能弯道超车；管线数量及推进速度是技术平台质量的结果，公司选择上优选具有上下游技 术平台布局的Biotech，次选在某个利基领域具有独特优势的公司。

02 mRNA公司商业化：杠杆 & 保障

2.1 商业化：寻找技术之外影响速度的核心变量

从结果上看，BioNTech临床推进快、上市注册快，我们认为和公司较前瞻的合作方式有关。

2.2 商业化之合作伙伴：加速临床、打破生产瓶颈

良好的合作网络和分成方式是推动管线快速上市的加速期，BioNTech和Moderna各有所长。

2.3 商业化之技术合作：技术授权与研发杠杆

mRNA新冠疫苗研发的背后是复杂的技术授权合作。关键技术进步多在学术研究实验室或小型生物技术公司中发明的，然后授权给大公司进行产品开发。落实到公司上， 建议关注公司与科研院所、Big pharma的合作网络。

LNP专利递送系统专利争夺：Moderna与Arbutus。

关键性专利：US-8058069, Lipid Formulations for Nucleic Acid Delivery（用于核酸递送的脂质制剂）。

2.4 商业化之生产能力搭建：灵活性与供应链保障

Moderna：2021年6月，公司宣布与龙沙公司签订新的药物生产协议， 新协议将帮助Moderna在2021年第四季度前增加欧洲的药物产量，每 年将新增产3亿剂疫苗。艾博生物与沃森生物就共同开发新冠病毒mRNA疫苗达成合作协议。BioNTech和辉瑞、复星医药达成合作，共同推进新冠疫苗产品共 同研发与商业化进程。

2.5 总结：技术平台型Biotech进化论

mRNA领域Biotech公司的核心竞争力：技术壁垒最重要，自研与合作形成的壁垒同样重要。我们认为技术快速迭代的 领域很难见到“先发优势”，Biotech核心技术&管理人员对新技术、新应用的敏锐性是持续超预期的关键。

mRNA领域的核心技术壁垒：正如第一章我们详细讨论的，核心是序列优化、递送系统，细微的差异会对临床结果产生 巨大影响。

相对于其他前沿医药技术，mRNA技术可能的差异包括：①mRNA技术的平台型、延展性更强（无论从研发端还是生产 端），因此成功研发、商业化经验很重要；②不同步骤间Knowhow影响极大，打通上下游研发、工艺的壁垒更重要 （即平台型布局）。

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